Ciklodekstrine (CD) je odkril Vellier leta 1891. Minilo je že več kot stoletje od odkritja ciklodekstrinov, ki so se razvili v najpomembnejši predmet supramolekularne kemije, ki vsebuje modrost in delo številnih znanstvenikov in tehnologov. Villiers je prvi izoliral 3 g snovi, ki jo je bilo mogoče prekristalizirati iz vode iz 1 kg škrobnega razkroja Bacillus amylobacter (Bacillus), in ugotovil, da je njena sestava (C 6 H 10 O 5) 2 * 3 H 2 O, kar se je imenoval -lesna moka.
Ciklodekstrin (v nadaljevanju CD) je bel kristalinični prah z netoksičnimi, neškodljivimi, vodotopnimi, poroznimi in stabilnimi lastnostmi, ki je ciklični oligosaharid s kompleksno votlinsko strukturo, sestavljen iz več molekul glukoze, povezanih na glavi. in rep. Molekularna struktura ciklodekstrina je tipa ciklične votline, zaradi svoje posebne strukture, zunanjih hidrofilnih in notranjih hidrofobnih lastnosti se pogosto uporablja za oblikovanje vključkov ali modifikatorjev za izboljšanje fizikalnih in kemijskih lastnosti vgrajenega materiala. Ciklodekstrini, ki vsebujejo 6, 7 in 8 enot glukoze, in sicer α-CD, β-CD in γ-CD, se pogosto uporabljajo v praktičnih aplikacijah, kot je prikazano na sliki 1. Ciklodekstrini se pogosto uporabljajo na področjih stabilizacije arom hrane in dišave, zaščita fotoobčutljivih komponent, farmacevtskih ekscipientov in ciljnih sredstev ter zadrževanje dišav v dnevnih kemikalijah. Med običajnimi ciklodekstrini se β-CD v primerjavi z α-CD in γ-CD pogosto uporablja na različnih področjih zaradi zmerne velikosti strukture votline, zrele proizvodne tehnologije in najnižjih stroškov.
Betadex sulfobutil eter natrij(SBE-β-CD) je ioniziran derivat β-ciklodekstrina (β-CD), ki ga je Cydex uspešno razvil v devetdesetih letih prejšnjega stoletja in je produkt substitucijske reakcije med β-CD in 1,4-butansulfonolaktonom. Substitucijska reakcija lahko poteka na 2,3,6 ogljikovi hidroksilni skupini glukozne enote β-CD. Prednosti SBE-β-CD so dobra topnost v vodi, nizka nefrotoksičnost in majhna hemoliza itd., je farmacevtska pomožna snov z odličnim delovanjem in je prestala odobritev FDA ZDA za uporabo kot pomožna snov za injiciranje.
1. Kako pripraviti inkluzijske komplekse med API/zdravili/NME/NCE in ciklodekstrini?
Inkluzijske komplekse, ki vsebujejo ciklodekstrine, je mogoče pripraviti na različne načine, kot je sušenje z razprševanjem, sušenje z zamrzovanjem, gnetenje in fizično mešanje. Metodo priprave je mogoče izbrati med številnimi predhodnimi testi za določitev učinkovitosti vključitve za dano metodo. Za pripravo kompleksa v trdni obliki je treba topilo odstraniti v zadnjem koraku postopka. Priprava vključka ali kompleksa v vodnem mediju je zelo preprosta z uporabo hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPBCD). Splošno načelo vključuje raztapljanje kvantitativne količine HPBCD, pridobivanje vodne raztopine, dodajanje aktivne sestavine tej raztopini in mešanje, dokler ne nastane zbistrena raztopina. Končno se lahko kompleks posuši z zamrzovanjem ali z razprševanjem.
2. Kdaj naj razmislim o uporabi ciklodekstrinov v svojih formulacijah?
① To lahko vpliva na biološko uporabnost, če je aktivna sestavina slabo topna v vodi.
② Kadar je čas, potreben za doseganje učinkovite ravni peroralnega zdravila v krvi, predolg zaradi počasnih stopenj raztapljanja in/ali nepopolne absorpcije.
③ Kadar je treba pripraviti vodne kapljice za oko ali injekcije, ki vsebujejo netopne učinkovine.
④ Kadar je aktivna sestavina nestabilna glede fizikalno-kemijskih lastnosti.
⑤ Kadar je sprejemljivost zdravila slaba zaradi neprijetnega vonja, grenkega, trpkega ali dražečega okusa.
⑥ Ko je potrebno za lajšanje stranskih učinkov (kot je draženje grla, oči, kože ali želodca).
⑦ Kadar je aktivna sestavina na voljo v tekoči obliki, pa so prednostna oblika zdravila stabilizirane tablete, praški, vodna razpršila in podobno.
3. Ali ciljne spojine tvorijo komplekse s ciklodekstrini?
(1) Splošni predpogoji za tvorbo farmacevtsko uporabnih inkluzijskih kompleksov s ciljnimi spojinami. Najprej je pomembno poznati naravo ciljne spojine in v primeru majhnih molekul lahko upoštevamo naslednje lastnosti:
① Običajno več kot 5 atomov (C, O, P, S in N) tvori hrbtenico molekule.
② Običajno manj kot 5 kondenziranih obročev v molekuli
③ Topnost manj kot 10 mg/ml v vodi
④ Tališče pod 250 °C (sicer je kohezija med molekulami premočna)
⑤ Molekulska masa med 100-400 (manjša kot je molekula, manjša je vsebnost zdravila v kompleksu, velike molekule se ne prilegajo v votlino ciklodekstrina)
⑥ Na molekuli je prisoten elektrostatični naboj
(2) Pri velikih molekulah večina primerov ne bo omogočila popolne inkapsulacije v votlini ciklodekstrina. Vendar lahko stranske verige v makromolekulah vsebujejo ustrezne skupine (npr. aromatske aminokisline v peptidih), ki lahko medsebojno delujejo in tvorijo delne komplekse s ciklodekstrini v vodni raztopini. Poročali so, da se je stabilnost vodnih raztopin insulina ali drugih peptidov, proteinov, hormonov in encimov znatno izboljšala v prisotnosti ustreznih ciklodekstrinov. Ob upoštevanju zgornjih dejavnikov bi bil naslednji korak izvedba laboratorijskih testov za oceno, ali ciklodekstrini dosegajo funkcionalne lastnosti (npr. izboljšano stabilnost, izboljšano topnost).
